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人舌鳞癌中药治疗的研究进展

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口腔鳞状细胞癌作为全球第八大常见的癌症，对人们的健康造成了很大的影响，人舌鳞癌(Human Tongue Squamous Cell Cacinoma，TSCC)则是其中最常见的恶性肿瘤之一[1,2]。因为舌部有丰富的毛细血管网，TSCC细胞可以迅速迁移到邻近组织及器官，如：口底、喉部和颈部等，进而引起语言、咀嚼和吞咽等功能障碍，严重影响患者的生存质量。目前，外科手术是治疗TSCC的常规手段，尽管随着手术技术与操作方法的不断进步，TSCC患者的五年生存率仍达不到60%，而TSCC转移患者的五年生存率则更低[3,4]。因此，亟须开发药物来预防和治疗TSCC。中药作为天然化合物，在预防和治疗癌症中产生积极影响[5]。中药具有低毒、多靶点治疗的特点，同时也提供了大量的生物活性分子。这些活性分子通过调节免疫功能，抑制肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞死亡。并降低肿瘤细胞耐药性，从而实现抗肿瘤特性。目前，中药对TSCC的抗癌作用及其作用机制有了初步了解，但仍有许多问题需要研究和完善。本文就近年来多种中药对TSCC的抗肿瘤作用及机制进行阐述，以期为中医药治疗TSCC提供参考。

1 中药对TSCC的抗肿瘤作用。

1.1 中药诱导TSCC凋亡

细胞凋亡在生物的生长和发育中起着至关重要的作用[6]，而细胞丧失了凋亡能力，导致不受控制的增殖被认为是癌症的特点之一[7]。为了恢复癌细胞对细胞凋亡的敏感性，靶向治疗癌症是我们目前的追求[8]。中药具有多靶点治疗的特征，通过诱导TSCC凋亡显示出强大的抗肿瘤作用[9]。

通常癌细胞暴露在中药后，中药可以经内在或外在途径诱导癌细胞凋亡。外在的凋亡途径是由细胞表面暴露的死亡受体如：肿瘤坏死因子受体(TNFR)的超家族，通过与它们各自的蛋白质TNF家族配体的相互作用而引发[10]。当TNF-α等分子与FADD(又称FAS相关死亡域蛋白)结合时，Caspase-8被激活。活化的caspase-8直接参与裂解并激活caspase-7或caspase-3，最终诱导癌细胞凋亡。有趣的是印楝提取物和姜黄素可以调节TNF-α的表达，避免TNF-α过度活跃促进肿瘤的恶化[11]。另外印楝提取物还可降低小鼠体内IL-1β，IFNγ和IL-6等炎症因子的表达改善肿瘤的微环境[12]。

大多数中药是通过内在的凋亡途径(也称线粒体途径)诱导TSCC细胞凋亡。TSCC细胞在受到中药刺激后，胞浆内促凋亡的Bax蛋白转移至线粒体外膜，使抗凋亡的Bcl2蛋白家族失去调控线粒体外膜通透性和完整性的功能，线粒体膜电位开始下降。细胞色素c 等凋亡因子透过线粒体膜与细胞质中的凋亡蛋白酶激活因子-1(Apaf-1)结合，形成凋亡小体复合物[13]。该复合物将启动子pro-caspase-9募集到caspase募集域中进行蛋白水解，之后继续激活下游的caspases-3、caspases-6和caspases-7裂解细胞底物并导致细胞凋亡[14]。TSCC细胞经斑蝥素处理后膜电位显著降低，在释放了细胞色素c和凋亡诱导因子的同时，还增加了凋亡相关信号：caspase-9，caspase-7和caspase-3蛋白的表达。同时细胞中抗凋亡蛋白Bcl2的表达下降，促凋亡蛋白Bax，Bid和Bak的表达增加，最终诱导了TSCC细胞的凋亡[14]。研究显示，红花多糖不仅能诱导TSCC细胞凋亡，提高Bax/Bcl-2比值，而且能调节COX-2的表达。COX-2与肿瘤发展关系密切，可抑制血管生成和肿瘤生长[15]。当红花多糖加入TSCC细胞HN6后COX-2表达下降，凋亡细胞明显增加[16]。

1.2 中药诱导TSCC周期阻滞

细胞周期一般由G0 / G1、S、G2和M四个阶段组成，每个阶段由不同的细胞周期蛋白(cyclin D)和细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)调控，确保各阶段顺利进行[17]。中药可通过阻滞肿瘤细胞生长所需的调控蛋白和酶，使TSCC细胞周期的增殖环节停滞从而起到抗肿瘤的作用。有研究显示重楼可诱导TSCC细胞SCC-15停滞在S和G2 / M期，同时免疫印迹试验发现细胞周期蛋白A(cyclin A)，细胞周期蛋白B1(cyclin B1)的表达上调。Cyclin A调节DNA复制和细胞有丝分裂，它能与CDK2结合释放转录因子，并正向调控G1/s和G2/M转换，从而启动DNA合成。Cyclin B1则会使成熟促进因子失活使M期结束。因此，重楼通过调节cyclin A和cyclin B1诱导了TSCC的周期阻滞[18]。芹菜素诱导TSCC细胞SCC-25凋亡时，细胞周期阻滞于G0/G1期和G2/M期，免疫印迹试验显示芹菜素治疗TSCC后周期相关的蛋白cyclin D1和cyclin E表达降低[19]。龙血树树脂则可以中断DNA合成，停止S期的细胞周期进程。同时诱导G2 / M期停滞，使TSCC细胞在修复受损的DNA之前不能开始有丝分裂[20]。

1.3 中药诱导TSCC自噬

自噬是十分重要的生物学现象，在细胞中通过溶酶体降解途径来维持细胞活力和体内平衡，同时它也会引发肿瘤细胞的死亡[21]。Lin Jiang等[22]人发现鸦胆子油可以诱导TSCC细胞自噬，当自噬发生时降解的细胞质成分或细胞器被输送到自噬体的双膜囊泡中，然后通过酸性溶酶体和自噬体的融合进一步发展为自溶酶体。通过透射电子显微镜可以清楚的观察到自溶酶体，并且随着鸦胆子油的浓度增加自溶酶体的数量随之增加[23]。Xinli Shi等人[24]发现双氢青蒿素可以诱导TSCC细胞自噬，而染色体上的γH2AX病灶代表修复的病灶或未修复断裂的DNA，通过标记染色体γH2AX研究人员发现双氢青蒿素通过DNA损伤诱导人舌鳞癌自噬依赖性死亡[25]。进一步验证发现LC3B-II和Beclin-1表达增加，而Beclin-1可与肿瘤抑制基因结合从而控制自噬启动，Beclin-1还可负调节剂Bcl-2家族等抗凋亡相关蛋白[26]。以上研究表明，中药在诱导TSCC自噬抗及肿瘤方面起着重要作用。

文章来源：《中国中药杂志》网址: http://www.zgzyzzzz.cn/qikandaodu/2021/0708/1368.html